Thụ thể progesterone là gì? Các công bố khoa học về Thụ thể progesterone

Mặc dù progesterone đã được công nhận là quan trọng trong việc thiết lập và duy trì thai kỳ, hormone steroid này gần đây đã được cho là có vai trò chức năng trong một số sự kiện sinh sản khác. Các tác động sinh lý của progesterone được điều hòa bởi thụ thể progesterone (PR), một thành viên của siêu họ thụ thể nhân của các yếu tố phiên mã. Trong hầu hết các trường hợp, PR được cảm ứng bởi estrogen, gợi ý rằng nhiều tác động in vivo được quy cho progesterone có thể cũng là kết quả của estrogen được sử dụng đồng thời. Vì vậy, để xác định rõ những sự kiện sinh lý nào cụ thể thuộc về progesterone in vivo, chúng tôi đã tạo ra mô hình chuột mang đột biến null của gen PR bằng cách sử dụng kỹ thuật tế bào gốc phôi/nhắm mục tiêu gen. Phôi chuột đực và chuột cái đồng hợp tử cho đột biến PR phát triển bình thường đến giai đoạn trưởng thành. Tuy nhiên, chuột cái trưởng thành đột biến PR biểu lộ những khiếm khuyết đáng kể ở tất cả các mô sinh sản. Những khiếm khuyết này bao gồm không có khả năng rụng trứng, tăng sản và viêm tử cung, phát triển tuyến vú bị hạn chế nghiêm trọng, và không có khả năng biểu hiện hành vi tình dục. Những kết quả này tổng quát cung cấp hỗ trợ trực tiếp cho vai trò của progesterone như một yếu tố điều phối đa tác động trong các sự kiện sinh sản đa dạng nhằm đảm bảo sự tồn tại của loài.

Mục đích.—Phát triển hướng dẫn để cải thiện độ chính xác của xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PgR) trong ung thư vú và khả năng sử dụng của các thụ thể này như là các dấu ấn tiên lượng.

Phương pháp.—Hiệp hội Y tế Lâm sàng Hoa Kỳ và Trường Cao đẳng Bác sĩ chuyên khoa Hoa Kỳ đã triệu tập một Ban Chuyên gia Quốc tế, tiến hành một đánh giá hệ thống và đánh giá tài liệu khoa học với sự hợp tác của tổ chức Cancer Care Ontario và phát triển khuyến nghị cho hoạt động IHC ER/PgR tối ưu.

Kết quả.—Có đến 20% của các xác định IHC hiện tại về xét nghiệm ER và PgR trên toàn thế giới có thể không chính xác (âm tính giả hoặc dương tính giả). Phần lớn các vấn đề với xét nghiệm đã xảy ra do sự thay đổi trong các biến số tiền phân tích, ngưỡng dương tính, và tiêu chí diễn giải.

Khuyến nghị.—Ban đề nghị rằng trạng thái ER và PgR nên được xác định trên tất cả các trường hợp ung thư vú xâm lấn và các tái phát ung thư vú. Một thuật toán xét nghiệm phụ thuộc vào hiệu suất thí nghiệm chính xác, dễ tái tạo được đề xuất. Các yếu tố để giảm đáng tin cậy sự biến đổi của phép thử được chỉ ra. Người ta khuyến cáo rằng các xét nghiệm ER và PgR được coi là dương tính nếu có ít nhất 1% hạt nhân khối u dương tính trong mẫu thử nghiệm với sự hiện diện của phản ứng dự kiến của các đối chứng nội tại (các yếu tố biểu bì bình thường) và các đối chứng ngoài. Sự vắng mặt của lợi ích từ điều trị nội tiết đối với phụ nữ có các trường hợp ung thư vú xâm lấn ER âm tính đã được xác nhận trong các tổng quan lớn của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.

Cấu trúc tinh thể của phức hợp hình thành bởi estradiol và miền gắn kết ligand của thụ thể estrogen-α người (hERαLBD) với độ phân giải 2,8-Å được mô tả và so sánh với cấu trúc mới công bố gần đây của phức hợp progesterone với miền gắn kết ligand của thụ thể progesterone người, cũng như với các cấu trúc tương tự của miền gắn kết ligand thụ thể nhân/steroid được giải quyết ở những nơi khác. Miền hERαLBD khi liên kết hormone hình thành ra một giao diện dimer khác biệt và có thể quan trọng hơn về mặt sinh lý so với phần tương ứng của progesterone. So sánh các yếu tố quyết định độ đặc hiệu của việc gắn kết hormone cho thấy một chủ đề cấu trúc chung của các tương tác hỗ trợ lẫn nhau của van der Waals và liên kết hydro liên quan đến các dư lượng bảo tồn cao. Cơ chế đề xuất trước đây mà thụ thể estrogen phân biệt nhóm 3-hydroxy độc đáo của estradiol từ chức năng 3-keto của hầu hết các steroid khác nay được mô tả chi tiết theo từng nguyên tử. Kết quả bản đồ từ các nghiên cứu đột biến cho thấy bề mặt gắn kết của đồng hoạt hóa bao gồm vùng xung quanh “trình tự chữ ký” cũng như helix 12, nơi mà cấu hình phụ thuộc ligand của lõi chức năng kích hoạt 2 là tương tự ở tất cả các miền gắn kết ligand thụ thể nhân/steroid đã được giải khác trước đây. Sự kiện đóng gói tinh thể đặc biệt đã làm dịch chuyển helix 12 trong miền hERαLBD được báo cáo ở đây, gợi ý mức độ biến động động cao hơn mong đợi cho cấu trúc phụ quan trọng này.

Progesterone điều hoà chức năng sinh sản qua hai thụ thể nội bào, thụ thể progesterone – A (PR-A) và thụ thể progesterone – B (PR-B), vốn phát sinh từ một gen duy nhất và hoạt động như là những chất điều chỉnh phiên mã của những gen đáp ứng progesterone. Mặc dù các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng các đồng dạng PR có thể biểu hiện hoạt động điều hành phiên mã khác nhau, ý nghĩa sinh lý của chúng vẫn chưa được biết. Bằng cách loại bỏ chọn lọc PR-A ở chuột, chúng tôi đã chứng minh rằng đồng dạng PR-B điều chỉnh một số chức năng sinh sản của progesterone qua việc điều tiết một số gen mục tiêu đáp ứng progesterone. Do đó, PR-A và PR-B là các trung gian chức năng riêng biệt của tác động progesterone trong môi trường sống và đây có thể là mục tiêu phù hợp để tạo ra các progestin chọn lọc mô.

Thụ thể estrogen (ER), thụ thể progesterone (PR) và c-ERBB2 (HER2/neu) là những dấu hiệu quan trọng trong điều trị và tiên lượng trong việc quản lý ung thư vú. Những dấu hiệu này không phải lúc nào cũng được phân tích trong các ca ung thư vú di căn xa và tái phát tại chỗ. Chúng tôi đã so sánh sự biểu hiện miễn dịch mô học trong một loạt ung thư vú nguyên phát với các sự di căn xa của chúng (n = 72) và các tái phát cục bộ (n = 45) và phân tích ảnh hưởng của bất kỳ thay đổi nào đến sự sống sót. Tỷ lệ không nhất quán giữa tình trạng nguyên phát và di căn cũng như giữa tình trạng nguyên phát và tái phát tại chỗ lần lượt là 18% (13/72) và 13% (6/45) đối với ER, 42% (30/72) và 33% (15/45) đối với PR, và 7% (5/72) và 2% (1/45) đối với c-ERBB2. Có sự không nhất quán có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng PR nguyên phát và di căn (P = .017; κ = 0.201). Trong số các khối u tái phát tại chỗ, 15 (33%) trong số 45 trường hợp đã cho thấy sự không nhất quán đối với PR (P = .006; κ = 0.366). Chúng tôi quan sát thấy một xu hướng sống sót ngắn hơn ở những phụ nữ có khối u di căn và tái phát tại chỗ là ER-neg, không phân biệt với tình trạng ER của khối u nguyên phát. Những phát hiện của chúng tôi gợi ý rằng việc đánh giá định kỳ tình trạng của ER, PR, và c-ERBB2 trong ung thư vú di căn xa và tái phát tại chỗ sẽ có lợi cho các mục đích điều trị và tiên lượng.