Thụ thể progesterone là gì? Các công bố khoa học về Thụ thể progesterone
Thụ thể progesterone là protein thuộc nhóm thụ thể nội tiết quan trọng, điều hòa quá trình sinh lý liên quan đến hormone progesterone. Gen PGR trên nhiễm sắc thể 11 mã hóa thụ thể này với hai dạng A và B, PRA ức chế PRB, còn PRB kích thích phiên mã. Nó tham gia điều hòa chu kỳ kinh nguyệt, mang thai, phát triển mô tuyến vú, và ảnh hưởng hệ miễn dịch, tâm trạng. Khi progesterone gắn thụ thể, nó vào nhân tế bào, điều hòa phiên mã gen mục tiêu, tác động lên nhiều quá trình sinh học. Trong y học, thụ thể là mục tiêu điều trị rối loạn nội tiết, sinh sản và ung thư vú.
Thụ Thể Progesterone: Giới Thiệu
Thụ thể progesterone là một loại protein đặc biệt thuộc nhóm thụ thể nội tiết, có vai trò quan trọng trong việc điều hòa các quá trình sinh lý liên quan đến hormone progesterone. Thụ thể này hoạt động như một yếu tố chuyển gen, tức là khi progesterone liên kết với thụ thể, nó sẽ kích hoạt hoặc ức chế sự biểu hiện của các gen mục tiêu.
Cấu Trúc Và Phân Loại
Thụ thể progesterone thuộc nhóm thụ thể nhân, được mã hóa bởi gen PGR nằm trên nhiễm sắc thể số 11 ở con người. Thụ thể này tồn tại dưới hai dạng chính: A và B, hay còn gọi là PRA và PRB. Hai dạng này có cấu trúc tương tự nhưng khác nhau về chức năng. PRA thường hoạt động như một chất ức chế cho PRB, trong khi PRB chủ yếu kích thích phiên mã của các gen liên quan đến đáp ứng progesterone.
Chức Năng Sinh Học
Thụ thể progesterone đóng vai trò then chốt trong việc điều hòa chu kỳ kinh nguyệt, mang thai và sự phát triển của mô tuyến vú. Ngoài ra, nó còn liên quan đến hệ miễn dịch và ảnh hưởng đến tâm trạng của con người. Sự tương tác giữa progesterone và thụ thể của nó cũng tham gia vào việc ngăn ngừa các phản ứng quá mức của hệ miễn dịch trong thai kỳ.
Cơ Chế Hoạt Động
Khi progesterone gắn vào thụ thể trên màng tế bào, thụ thể này sẽ bị hoạt hóa và di chuyển vào nhân tế bào, nơi nó liên kết với các đoạn DNA cụ thể để điều hòa việc phiên mã của các gen mục tiêu. Điều này dẫn đến sự biểu hiện hoặc ức chế của nhiều gen, ảnh hưởng đến các quá trình sinh học khác nhau như sự tăng trưởng và phân hóa tế bào.
Tầm Quan Trọng Trong Y Học
Thụ thể progesterone không chỉ là một yếu tố quan trọng trong sinh lý học mà còn trong các lĩnh vực y học. Nó là mục tiêu của nhiều loại thuốc điều trị các rối loạn nội tiết và sinh sản như hội chứng tiền kinh nguyệt, rối loạn lưỡng cực, và trong điều trị ung thư vú. Nghiên cứu về thụ thể progesterone cũng mở rộng trong các liệu pháp mới về sinh sản và ngừa thai.
Kết Luận
Thụ thể progesterone là một phần quan trọng trong hệ thống nội tiết và có tác động đáng kể đến nhiều khía cạnh của sức khỏe sinh sản và hệ miễn dịch. Việc hiểu rõ hơn về cấu trúc và chức năng của thụ thể này không chỉ giúp cải thiện các phương pháp điều trị hiện có mà còn mở ra những hướng đi mới trong nghiên cứu khoa học y học.
Danh sách công bố khoa học về chủ đề "thụ thể progesterone":
Phát triển một hướng dẫn nhằm cải thiện độ chính xác của xét nghiệm mô hóa miễn dịch (IHC) các thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PgR) trong ung thư vú và tiện ích của những thụ thể này như là các dấu hiệu dự đoán.
Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ và Trường Đại học bệnh học Hoa Kỳ đã triệu tập một Hội đồng Chuyên gia quốc tế, thực hiện một tổng quan và đánh giá hệ thống về tài liệu cùng với sự hợp tác của Cancer Care Ontario và phát triển các khuyến nghị nhằm tối ưu hóa hiệu suất xét nghiệm IHC ER/PgR.
Có thể lên đến 20% các xét nghiệm xác định IHC hiện tại về ER và PgR trên phạm vi toàn cầu không chính xác (âm tính giả hoặc dương tính giả). Hầu hết các vấn đề với xét nghiệm đã xảy ra do sự biến động trong các biến số tiền phân tích, ngưỡng dương tính và tiêu chuẩn diễn giải.
Hội đồng khuyến nghị rằng tình trạng của ER và PgR nên được xác định trên tất cả các trường hợp ung thư vú xâm lấn và các trường hợp tái phát ung thư vú. Một thuật toán xét nghiệm dựa trên hiệu suất xét nghiệm chính xác, có thể tái tạo được đề xuất. Những yếu tố để giảm bớt sự biến động của xét nghiệm được chỉ định cụ thể. Khuyến cáo rằng xét nghiệm ER và PgR được coi là dương tính nếu có ít nhất 1% nhân khối u dương tính trong mẫu xem xét trong sự hiện diện của phản ứng dự kiến của các yếu tố kiểm soát nội bộ (các yếu tố biểu mô bình thường) và kiểm soát bên ngoài. Sự không có lợi từ liệu pháp nội tiết cho phụ nữ với ung thư vú xâm lấn ER âm tính đã được xác nhận qua các tổng số lớn các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
Mặc dù progesterone đã được công nhận là quan trọng trong việc thiết lập và duy trì thai kỳ, hormone steroid này gần đây đã được cho là có vai trò chức năng trong một số sự kiện sinh sản khác. Các tác động sinh lý của progesterone được điều hòa bởi thụ thể progesterone (PR), một thành viên của siêu họ thụ thể nhân của các yếu tố phiên mã. Trong hầu hết các trường hợp, PR được cảm ứng bởi estrogen, gợi ý rằng nhiều tác động in vivo được quy cho progesterone có thể cũng là kết quả của estrogen được sử dụng đồng thời. Vì vậy, để xác định rõ những sự kiện sinh lý nào cụ thể thuộc về progesterone in vivo, chúng tôi đã tạo ra mô hình chuột mang đột biến null của gen PR bằng cách sử dụng kỹ thuật tế bào gốc phôi/nhắm mục tiêu gen. Phôi chuột đực và chuột cái đồng hợp tử cho đột biến PR phát triển bình thường đến giai đoạn trưởng thành. Tuy nhiên, chuột cái trưởng thành đột biến PR biểu lộ những khiếm khuyết đáng kể ở tất cả các mô sinh sản. Những khiếm khuyết này bao gồm không có khả năng rụng trứng, tăng sản và viêm tử cung, phát triển tuyến vú bị hạn chế nghiêm trọng, và không có khả năng biểu hiện hành vi tình dục. Những kết quả này tổng quát cung cấp hỗ trợ trực tiếp cho vai trò của progesterone như một yếu tố điều phối đa tác động trong các sự kiện sinh sản đa dạng nhằm đảm bảo sự tồn tại của loài.
Mục đích.—Phát triển hướng dẫn để cải thiện độ chính xác của xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PgR) trong ung thư vú và khả năng sử dụng của các thụ thể này như là các dấu ấn tiên lượng.
Phương pháp.—Hiệp hội Y tế Lâm sàng Hoa Kỳ và Trường Cao đẳng Bác sĩ chuyên khoa Hoa Kỳ đã triệu tập một Ban Chuyên gia Quốc tế, tiến hành một đánh giá hệ thống và đánh giá tài liệu khoa học với sự hợp tác của tổ chức Cancer Care Ontario và phát triển khuyến nghị cho hoạt động IHC ER/PgR tối ưu.
Kết quả.—Có đến 20% của các xác định IHC hiện tại về xét nghiệm ER và PgR trên toàn thế giới có thể không chính xác (âm tính giả hoặc dương tính giả). Phần lớn các vấn đề với xét nghiệm đã xảy ra do sự thay đổi trong các biến số tiền phân tích, ngưỡng dương tính, và tiêu chí diễn giải.
Khuyến nghị.—Ban đề nghị rằng trạng thái ER và PgR nên được xác định trên tất cả các trường hợp ung thư vú xâm lấn và các tái phát ung thư vú. Một thuật toán xét nghiệm phụ thuộc vào hiệu suất thí nghiệm chính xác, dễ tái tạo được đề xuất. Các yếu tố để giảm đáng tin cậy sự biến đổi của phép thử được chỉ ra. Người ta khuyến cáo rằng các xét nghiệm ER và PgR được coi là dương tính nếu có ít nhất 1% hạt nhân khối u dương tính trong mẫu thử nghiệm với sự hiện diện của phản ứng dự kiến của các đối chứng nội tại (các yếu tố biểu bì bình thường) và các đối chứng ngoài. Sự vắng mặt của lợi ích từ điều trị nội tiết đối với phụ nữ có các trường hợp ung thư vú xâm lấn ER âm tính đã được xác nhận trong các tổng quan lớn của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
Chúng tôi đã báo cáo gần đây rằng điểm số tái phát Genomic Health dựa trên mRNA, gồm 21 gen (GHI-RS) cung cấp thông tin tiên lượng bổ sung về tái phát xa ngoài thông tin thu được từ các yếu tố lâm sàng cổ điển (tuổi, tình trạng hạch, kích thước khối u, độ, điều trị nội tiết) ở phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn sớm, xác nhận các báo cáo trước đó. Mục tiêu của bài viết này là xác định có bao nhiêu thông tin này được chứa trong các dấu ấn miễn dịch hóa mô tiêu chuẩn.
Đội ngũ chính bao gồm 1.125 bệnh nhân dương tính với thụ thể estrogen (ER-dương) từ thử nghiệm Arimidex, Tamoxifen, Đơn độc hoặc Kết hợp (ATAC) không nhận hóa trị bổ trợ, đã tính toán GHI-RS, và có mô phù hợp cho bốn phép đo miễn dịch hóa mô: ER, thụ thể progesterone (PgR), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người loại 2 (HER2), và Ki-67. Tái phát xa là điểm cuối chính, và các mô hình tỷ lệ nguy hiểm được sử dụng với phương pháp chia mẫu để kiểm soát việc quá khớp. Một mô hình tiên lượng sử dụng các biến cổ điển và bốn dấu ấn miễn dịch hóa mô (điểm số IHC4) đã được tạo ra và đánh giá trong một đội ngũ riêng biệt gồm 786 bệnh nhân.
Cả bốn dấu ấn miễn dịch hóa mô đều cung cấp thông tin tiên lượng độc lập trong sự hiện diện của các biến cổ điển. Trong các phân tích chia mẫu, thông tin trong điểm số IHC4 được phát hiện là tương tự như trong GHI-RS, và ít giá trị tiên lượng bổ sung được quan sát khi sử dụng kết hợp cả hai điểm số. Giá trị tiên lượng của điểm số IHC4 được xác nhận thêm trong đội ngũ riêng biệt thứ 2.
Nghiên cứu này cho thấy rằng lượng thông tin tiên lượng chứa trong bốn phép thử miễn dịch hóa mô được thực hiện rộng rãi là tương tự như trong GHI-RS. Cần có các nghiên cứu bổ sung để xác định tính khả thi chung của điểm số IHC4.
Cấu trúc tinh thể của phức hợp hình thành bởi estradiol và miền gắn kết ligand của thụ thể estrogen-α người (hERαLBD) với độ phân giải 2,8-Å được mô tả và so sánh với cấu trúc mới công bố gần đây của phức hợp progesterone với miền gắn kết ligand của thụ thể progesterone người, cũng như với các cấu trúc tương tự của miền gắn kết ligand thụ thể nhân/steroid được giải quyết ở những nơi khác. Miền hERαLBD khi liên kết hormone hình thành ra một giao diện dimer khác biệt và có thể quan trọng hơn về mặt sinh lý so với phần tương ứng của progesterone. So sánh các yếu tố quyết định độ đặc hiệu của việc gắn kết hormone cho thấy một chủ đề cấu trúc chung của các tương tác hỗ trợ lẫn nhau của van der Waals và liên kết hydro liên quan đến các dư lượng bảo tồn cao. Cơ chế đề xuất trước đây mà thụ thể estrogen phân biệt nhóm 3-hydroxy độc đáo của estradiol từ chức năng 3-keto của hầu hết các steroid khác nay được mô tả chi tiết theo từng nguyên tử. Kết quả bản đồ từ các nghiên cứu đột biến cho thấy bề mặt gắn kết của đồng hoạt hóa bao gồm vùng xung quanh “trình tự chữ ký” cũng như helix 12, nơi mà cấu hình phụ thuộc ligand của lõi chức năng kích hoạt 2 là tương tự ở tất cả các miền gắn kết ligand thụ thể nhân/steroid đã được giải khác trước đây. Sự kiện đóng gói tinh thể đặc biệt đã làm dịch chuyển helix 12 trong miền hERαLBD được báo cáo ở đây, gợi ý mức độ biến động động cao hơn mong đợi cho cấu trúc phụ quan trọng này.
Progesterone điều hoà chức năng sinh sản qua hai thụ thể nội bào, thụ thể progesterone – A (PR-A) và thụ thể progesterone – B (PR-B), vốn phát sinh từ một gen duy nhất và hoạt động như là những chất điều chỉnh phiên mã của những gen đáp ứng progesterone. Mặc dù các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng các đồng dạng PR có thể biểu hiện hoạt động điều hành phiên mã khác nhau, ý nghĩa sinh lý của chúng vẫn chưa được biết. Bằng cách loại bỏ chọn lọc PR-A ở chuột, chúng tôi đã chứng minh rằng đồng dạng PR-B điều chỉnh một số chức năng sinh sản của progesterone qua việc điều tiết một số gen mục tiêu đáp ứng progesterone. Do đó, PR-A và PR-B là các trung gian chức năng riêng biệt của tác động progesterone trong môi trường sống và đây có thể là mục tiêu phù hợp để tạo ra các progestin chọn lọc mô.
Cập nhật các khuyến nghị chính của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ/Trường Cao đẳng Bác sĩ Pat thuộc Mỹ về việc kiểm tra thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PgR) trong hướng dẫn ung thư vú.
Một ban chuyên gia quốc tế đa ngành đã được triệu tập để cập nhật các khuyến nghị trong hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên một đánh giá hệ thống về tài liệu y khoa.
Ban chuyên gia tiếp tục khuyến nghị việc kiểm tra ER của các khối u vú xâm lấn qua phương pháp hóa mô miễn dịch đã được xác thực như là tiêu chuẩn để dự đoán bệnh nhân nào có thể hưởng lợi từ liệu pháp nội tiết, và không khuyến nghị bất kỳ xét nghiệm nào khác cho mục đích này. Các mẫu ung thư vú với từ 1% đến 100% nhân tế bào khối u dương tính được hiểu là dương tính với ER. Tuy nhiên, ban chuyên gia thừa nhận rằng có rất ít dữ liệu về lợi ích liệu pháp nội tiết cho các khối u với từ 1% đến 10% tế bào nhuộm dương tính với ER. Các mẫu có kết quả này nên được báo cáo bằng một danh mục báo cáo mới, ER Dương Tính Thấp, kèm theo một nhận xét khuyến nghị. Một mẫu được coi là âm tính với ER nếu < 1% hoặc 0% nhân tế bào khối u có phản ứng miễn dịch. Các chiến lược bổ sung được khuyến nghị để thúc đẩy hiệu suất, diễn giải và báo cáo tối ưu cho các trường hợp với kết quả nhuộm ER ban đầu thấp tới không bao gồm việc thiết lập quy trình hoạt động tiêu chuẩn cụ thể cho từng phòng thí nghiệm mô tả các bước bổ sung được sử dụng bởi phòng thí nghiệm để xác nhận/quyết định kết quả. Tình trạng của các đối chứng nên được báo cáo cho các trường hợp có từ 0% đến 10% nhuộm. Các nguyên tắc tương tự áp dụng cho việc kiểm tra PgR, chủ yếu được sử dụng cho mục đích dự đoán trong trường hợp ung thư dương tính với ER. Việc kiểm tra ung thư biểu mô ống dẫn (DCIS) đối với ER được khuyến nghị để xác định lợi ích tiềm năng của liệu pháp nội tiết nhằm giảm nguy cơ ung thư vú trong tương lai, trong khi kiểm tra DCIS đối với PgR được coi là tùy chọn. Thông tin bổ sung có thể được tìm thấy tại www.asco.org/breast-cancer-guidelines.
- 1
- 2